陈根:幽门螺杆菌,或导致免疫应答降低

文/陈根

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是继手术、化疗和放疗之后肿瘤治疗的一个新手段,已被批准用于黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、肝癌等治疗中(www.pndb.com.cn)。尽管近年来ICIs在临床应用中取得了突破性进展,但很多患者还不能从ICIs单药治疗中获益。

ICIs的成功,尤其是程序性死亡受体-1(PD-1)和其配体(PD-L1),以及抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)的抑制剂,改变了实体瘤的治疗选择。然而,PD-1的治疗只对一部分患者表现出长期、持久的反应,对很多人来说,其缺乏响应,甚至会发生获得性耐药以及免疫相关不良事件(IRAE)

为了探清这其中的机制,科学人员一直在努力研究。近日,就发现幽门螺杆菌或是造成ICIs治疗低响应的原因之一。

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H. pylori)是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求较高的细菌。其通常生存于人体胃幽门部位,是常见的细菌病原体之一。随着研究的深入,研究人员发现幽门螺杆菌不仅与胃十二指肠炎症及肿瘤有关,还可负向调控部分免疫细胞,影响机体的免疫反应。

研究人员通过构建MC38结肠癌小鼠模型,发现H. pylori感染会明显削弱肿瘤免疫治疗的效果。在B16-OVA黑色素瘤小鼠模型中,研究人员开展了疫苗法免疫治疗,结果同样发现H. pylori感染会降低这一免疫反应。

紧接着,研究人员改用H.felis感染B16-OVA黑色素瘤小鼠,该菌与H. pylori同为螺杆菌属,但缺乏毒力因子(如Cag致病岛和空泡细胞毒素VacA等),分析表明,H. pylori感染会显著抑制肿瘤免疫治疗的效果

通过后续开展小鼠免疫治疗前后的同笼饲养实验、肠菌16s rRNA测序及粪菌移植等一系列的实验,发现H. pylori对肿瘤免疫治疗的抑制作用与H. pylori引起的粪便微生物群的改变无关,由此证实是H. pylori本身在发挥重要作用。

值得一提的是,研究人员还发现H. pylori感染组的小鼠血液中TNFα、IFNγ、及IL-6等炎症因子的含量显著降低,这说明机体的固有免疫系统功能受到了一定的抑制。

总的来说,该研究第一次揭示了胃部微生物群对肿瘤免疫的影响,未来,H. pylori抗体有希望成为肿瘤患者个体化免疫治疗的一个生物学靶标,但其对肿瘤免疫的具体机制如何,还需要进一步研究探明。

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